中国原研ADC药物YL201实现晚期实体瘤治疗重大突破

近日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表了全球首个B7H3靶向ADC药物YL201治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。这是全球首次B7H3靶向药物在实体瘤的研究结果报道，还是首个报道的肺淋巴上皮瘤样癌后线治疗药物。值得一提的是，该临床试验是国产原研药，是由中国研究者主导、全球研究者参与的早期临床研究项目，是“国产创新药+全球同研”模式下的里程碑成果，彰显了中国原研药物的国际影响力。

该研究覆盖全球54家中心，纳入312例患者，发现YL201在小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌以及非小细胞肺癌等难治性肿瘤中的显著疗效，客观缓解率与疾病控制率均超过现有标准治疗，且安全性可控。

恶性肿瘤发病率、死亡率高，是威胁全球健康的重大疾病，中国病例约占全球四分之一。其中，晚期小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中预后最差的类型，后线药物选择有限；EB病毒相关肿瘤，如鼻咽癌（NPC）和肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）在中国南方地区高发，大部分病人均面临远处转移复发的问题，治疗效果欠佳；肺淋巴上皮瘤样癌更是缺乏有效标准治疗手段。传统化疗、靶向和免疫治疗存在毒性大、耐药率高或疗效有限等短板，亟需创新药物破局。

抗体偶联药物（ADC）作为当前医药研发领域的热点，通过连接子将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，精准地将药物递送至肿瘤细胞，形成癌症病灶富集的靶向作用，可以大大改善传统化疗药物无差别杀伤的弊端，被誉为“魔术子弹”。B7H3（CD276）作为免疫检查点分子，在小细胞肺癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中广泛高表达，采用该位点不仅能完成ADC的靶向性，同时还可以发挥B7H3的ADCC效应（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用），具有肿瘤杀伤与免疫调节双重潜力，是ADC研发的理想靶点。

这是一项全球多中心、开放标签的1期/1b期临床试验，分为剂量递增（1期）和剂量扩展（1b期）部分，纳入广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等患者。研究全球54家中心，涵盖亚洲、欧美多地域人群。

在287例可评估疗效的患者中，尽管158例（55.1%）的患者既往已经接受过2线及以上的抗肿瘤治疗后进展，YL201仍表现出显著的抗肿瘤活性，在117例（40.8%）患者中观察到了客观缓解。疾病控制率（DCR）高达83.6%。在广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌患者中的疗效尤其值得关注。

在72例可评估的广泛期小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到63.9%，疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月。这一结果显著优于拓扑替康（ORR约为24%）和卢比替丁（ORR约为35%）等现有的二线治疗方案。

在70例可评估的鼻咽癌患者中，客观缓解率为48.6%，疾病控制率为92.9%，中位无进展生存期为7.8个月，中位缓解持续时间为8.4个月。YL201在鼻咽癌患者中的疗效显著优于现有的标准治疗方案，如多西他赛（客观缓解率约为24%）和PD-1抗体（客观缓解率20-30%不等）。

基于该结果，为造福更多患者，张力教授团队牵头开展的“YL201对比研究者选择的化疗治疗既往经PD-(L)1抑制剂和至少二线化疗治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者的随机、对照、多中心III期临床研究”正在进行中。

在24例可评估的淋巴上皮瘤样癌（LELC）患者中，客观缓解率为54.2%。LELC是一种与EB病毒感染密切相关的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，目前缺乏有效的靶向治疗药物，迄今为止没有任何LELC患者后线治疗的方案报道或者指南推荐药物。本研究首次通过临床试验，发布了LELC后线治疗数据，填补了这项空白。这也是全球首次报道靶向B7H3的ADC在该瘤种疗效数据，YL201为这类患者提供了新的治疗选择。

在安全性方面，该临床研究3级或以上的相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%，以中性粒细胞减少（31.7%）最为常见。YL201的治疗中断率（5.4%）和剂量减少率（17.0%）相对较低。间质性肺病（ILD）的发生率仅为1.3%，低于同类B7H3的ADC药物DS-7300治疗后ILD的发生率（6.9%）。

研究结果显示，在充分的粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗下，患者的血液学毒性可以得到迅速控制和恢复，后续治疗中有针对性的预防治疗后，治疗相关不良事件的发生率迅速下降。可见，YL201安全性整体可控,治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。（中国日报社广东记者站郑彩雄）